諾貝爾生理或醫學獎：研究RNA 加速生命新體認

2024年諾貝爾生理或醫學獎，頒給麻州大學醫學院安布羅斯及哈佛醫學院魯夫昆博士，肯定兩位學者於細胞中，發現小分子核糖核酸（micro RNA），並揭開其在轉錄後基因調控上所扮演的角色。先前科學家認為在動物細胞中，蛋白質才是調控基因活性的主角而非RNA；安氏及魯氏首先於動物細胞中，發現小分子RNA能影響發育相關基因的功能。

1980年代，安氏加入麻省理工學院賀維茲（2002年諾貝爾生理或醫學獎）教授的實驗室，他對控制發育時間相關基因lin-4感到好奇，改變此基因能改變細胞的命運。先前布睿能（2002年諾貝爾生理或醫學獎）博士已發現lin-4，但不知其功能。正常lin-4基因能使線蟲成熟發育，抑制lin-4基因，則幼蟲發育停頓，並缺乏成熟細胞擁有的特徵與結構。

安氏發現另外一基因lin-14，其表現和lin-4相反，能使細胞提早期發育，擁有成熟細胞才出現的特徵。魯氏發現細胞內lin-14蛋白質量下降，和線蟲發育有關。安氏則發現lin-4能抑制lin-14的活性，使線蟲繼續發育。魯氏從lin-14基因的突變中，推論某些分子作用於lin-14 mRNA的3'未轉錄部位（3' UTR），因而抑制lin-14基因功能，阻斷mRNA轉譯成為蛋白。線蟲細胞的lin-4及lin-14基因提供1極佳的研究模式。

一般認為在動物細胞中，僅蛋白質可擔任調控基因活性的功能。同一時期，安氏分離lin-4基因後，推測lin-4經由其蛋白質作用於lin-14上，但經研究團隊嘗試錯誤後發現：

第一、調控者可能是一含22個核苷酸的小分子RNA，能使細胞發育正常。

第二、發現一個由61個核苷酸組成的RNA，含有前述22個核苷酸的小分子RNA，安氏推測此RNA能折疊成雙鏈RNA，其結構如髮夾。

第三、推敲出lin-4RNA中22個核苷酸能和lin-14 mRNA上 3' UTR（非轉錄的部位）結合，影響lin-14 mRNA的轉譯。

儘管兩位於1993年發現lin-4是一小分子RNA，具有調控基因功能，並發表於《細胞》雜誌，但大部分人對此並不以為然。2000年魯氏發現另外一小分子RNA（let-7），乃高度保留並存在於動物界中，震驚科學界。目前已知人類基因組中，含有1000多個不同的小分子RNA，單一小分子RNA可調控不同基因表達，相對之下，單一基因也可能被多個小分子RNA所調控，預估能控制三分之一的基因所表達的蛋白質。

兩位學者從不同角度逐一抽絲剝繭，打開研究小分子RNA如何產生及調控目標基因的分子機制。目前已知此項調控和心臟衰竭、癌症、病毒感染、肌肉運作及白血球分化等有密切相關。研究人員也專注於研發能阻止小分子RNA的新藥。過去40年來，科學家研究RNA奧祕，發現RNA為酵素、轉錄蛋白調控、干擾RNA及小分子RNA等，未來配合線蟲、斑魚等新工具，將加速科學界對生命的新體認。

（本文取自10月10日聯合報民意論壇，作者為中正大學生物醫學科學系兼任助理教授）